Wetenschappers herstellen beschadigde hersencellen bij patiënten met het Timothy-syndroom: SHOT

Wetenschappers hebben een manier gevonden om hersencellen te herstellen die aangetast zijn door een zeldzame en levensbedreigende genetische aandoening, het Timothy-syndroom.

Een type medicijn dat bekend staat als een antisense-oligonucleotide zorgt ervoor dat clusters van menselijke neuronen zich normaal kunnen ontwikkelen, ook al dragen ze de mutatie bij zich die verantwoordelijk is voor het Timothy-syndroom, rapporteert een team in het tijdschrift de natuur

De methode zou onderzoekers kunnen helpen bij het ontwikkelen van behandelingen voor andere genetische aandoeningen, waaronder schizofrenie, epilepsie, ADHD en autismespectrumstoornissen.

“Het is heel spannend omdat we nu over de middelen beschikken”, zegt dr. Sergio Paska, hoogleraar psychiatrie en gedragswetenschappen aan Stanford University en senior auteur van het onderzoek.

“Dit is het begin van een nieuw tijdperk voor veel ziekten waarvan we eerder dachten dat ze ongeneeslijk waren”, zegt dr. Huda Zoghbi, een professor aan het Baylor College of Medicine die niet bij het onderzoek betrokken was.

Maar bij de meeste van deze aandoeningen zijn meerdere genen betrokken, niet slechts één – en wetenschappers weten nog steeds niet genoeg over deze meerdere genaandoeningen om ze effectief te behandelen met antisense-oligonucleotiden, zei Zoghbi.

Inzichten uit een zeldzame aandoening

Het Timothy-syndroom wordt bij minder dan 100 mensen wereldwijd gediagnosticeerd. Kinderen die ermee geboren worden, hebben vaak hartziekten, autisme, epilepsie, ontwikkelingsachterstanden en verstandelijke beperkingen.

Maar omdat het Timothy-syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in een enkel gen, biedt het wetenschappers een manier om veranderingen te bestuderen die de ontwikkeling van de hersenen beïnvloeden.

“Zeldzame syndromen die genetisch heel duidelijk gedefinieerd zijn, zijn zoals Windows of Rosetta Stones, om andere, meer algemene aandoeningen te begrijpen”, zegt Paska.

Dus Pasca heeft de afgelopen vijftien jaar geleerd hoe de mutatie die verantwoordelijk is voor het Timothy-syndroom hersencellen verandert.

Eerst gebruikten hij en zijn team huidcellen van patiënten met het Timothy-syndroom om neuronen te laten groeien in een schaaltje dat de mutatie droeg. Het team ging vervolgens verder met het bestuderen van mutaties in hersenorganoïden: levende clusters van menselijke neuronen die zichzelf samenstellen tot structuren die lijken op bepaalde soorten hersenweefsel.

Vervolgens creëerde Pasca’s team ‘assemblages’ van de hersenen, bestaande uit verschillende organellen die verbindingen vormen en op elkaar inwerken, net als gebieden in de zich ontwikkelende hersenen.

En in 2022 transplanteerde het team menselijke organoïden in de hersenen van pasgeboren muizen met de Timothy-syndroommutatie. Hierdoor kunnen menselijke cellen zich veel langer ontwikkelen dan in een schaaltje.

Repareer elke kamer

Door al deze tests kreeg het team van Pascal een gedetailleerd inzicht in de manier waarop het Timothy-syndroom de hersencellen beïnvloedt.

De mutatie vindt plaats in een gen genaamd CACNA1C, dat betrokken is bij het reguleren van de stroom calciumionen in en uit cellen. Dit ‘calciumsignaal’ reguleert op zijn beurt veel processen die nodig zijn om een ​​cel te laten functioneren.

Het laboratorium van Paskar toonde aan dat neuronen met de Timothy-syndroommutatie abnormaal klein waren en minder goed in staat waren verbindingen te vormen. Sommige veranderde neuronen hadden tijdens de ontwikkeling ook een verminderd vermogen om van het ene hersengebied naar het andere te migreren.

“We hebben feitelijk al deze afwijkingen gecatalogiseerd”, zei Pasca. “En op een gegeven moment verzamelden we genoeg informatie over de ziekte, zodat een therapeutische aanpak vanzelfsprekend werd.”

De methode omvat het maken van een antisense-nucleotide, een kort stukje synthetisch genetisch materiaal dat het eiwit verandert dat door een cel wordt gemaakt. Antisense-nucleotiden voor het Timothy-syndroom zijn ontworpen om een ​​defect eiwit te vervangen door een gezonde versie, waardoor de mutatie die verantwoordelijk is voor de aandoening wordt voorkomen.

Om te zien of het antisense-medicijn werkte, deed het team van Paskar een experiment met pasgeboren muizen. Eerst transplanteerden ze hersenorganoïden die de Timothy-syndroommutatie bevatten in de hersenschors van muizen.

Naarmate de organoïden groeiden, begonnen ze dezelfde defecten te ontwikkelen als in het menselijke brein van Timothy.

Vervolgens injecteerde het team het antisense-medicijn in het zenuwstelsel van de muizen.

“Binnen een paar dagen begin je te herstellen of te herstellen van alle gebreken die we door de jaren heen hebben gezien”, zegt Pasca.

Neuronen in de organoïde worden groter en maken meer verbindingen. De cellen migreerden ook normaal en vertoonden elektrische activiteit, wat erop duidde dat het calciumsignaleringssysteem naar behoren functioneerde.

Muizen tegen mensen?

Het laboratorium van Pasca hoopt het antisense-medicijn de komende jaren te kunnen gebruiken bij mensen met het Timothy-syndroom.

Het onderzoekt ook hoe calciumsignalering – het cellulaire proces dat wordt beïnvloed bij het Timothy-syndroom – een rol kan spelen bij meer algemene aandoeningen, waaronder schizofrenie, bipolaire stoornis en autismespectrumstoornissen.

Ondertussen werken wetenschappers aan antisense-medicijnen voor andere zeldzame genetische aandoeningen die de ontwikkeling van de hersenen beïnvloeden. Deze omvatten het Angelman-syndroom en het Dravet-syndroom.

Een antisense-medicijn voor spinale spieratrofie, een genetische ziekte die de spierkracht beïnvloedt, werd in 2016 goedgekeurd door de Food and Drug Administration.

Al deze aandoeningen worden veroorzaakt door mutaties in één enkel gen. Antisense-behandelingen voor aandoeningen waarbij meerdere genen betrokken zijn – zoals autisme, schizofrenie en de meeste vormen van epilepsie – kunnen veel moeilijker te ontwikkelen zijn, zei Zogby.

Toch zegt hij dat er nu reden is om aan te nemen dat wetenschappers steeds dichter bij behandelstrategieën voor deze ziekten komen.

In 1985 gaf Zogby zijn praktijk op om onderzoek te doen als kinderneuroloog omdat “we niets konden bieden” aan patiënten met verwoestende genetische aandoeningen zoals het Rett-syndroom en spinocerebellaire ataxie. “We wisten niet wat de ziekte veroorzaakte”, zegt ze.

Nu hebben wetenschappers genetische veranderingen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor aandoeningen in de vroege kinderjaren, en ze beginnen behandelingen te ontwikkelen voor sommigen, waaronder het Timothy-syndroom.

“Het is een droom die uitkomt voor mij”, zei Zoghbi