Uittreksel uit WAAROM WIJ STERVEN: De nieuwe wetenschap van veroudering en de zoektocht naar onsterfelijkheid door Venki Ramakrishnan met toestemming van William Morrow, een afdruk van HarperCollins. Copyright © 2024 Venki Ramakrishnan.
Lessen van een nederige worm
We kennen allemaal families van langlevende individuen. Maar hoe beïnvloeden genen precies de levensduur? Een onderzoek onder 2.700 Deense tweelingen suggereerde dat de erfelijkheid van de menselijke levensduur – een kwantitatieve maatstaf voor de mate waarin verschillen in genen verschillen in hun leeftijd bij overlijden veroorzaken – slechts ongeveer 25 procent bedroeg. Bovendien werd gedacht dat deze genetische factoren werden veroorzaakt door de som van kleine effecten van een groot aantal genen en dus moeilijk te bepalen waren op individueel genniveau. Tegen de tijd dat het Deense onderzoek in 1996 werd uitgevoerd, hielp de kleine worm dat idee al te ontkrachten.
Die kleine worm was een regenworm Caenorhabditis elegans, dat in de moderne biologie werd geïntroduceerd door Sydney Brenner, een reus in het veld die bekend staat om zijn bijtende humor. Geboren en oorspronkelijk opgeleid in Zuid-Afrika, bracht hij een groot deel van zijn productieve leven door in Cambridge, Engeland, voordat hij laboratoria over de hele wereld oprichtte, van Californië tot Singapore, waardoor sommigen van ons opmerkten dat de zon nooit onderging in Brenners rijk. Hij werd voor het eerst beroemd vanwege zijn ontdekking van mRNA. Meer in het algemeen werkte hij nauw samen met Francis Crick aan de aard van de genetische code en hoe deze werd gelezen om eiwitten te maken. Toen hij en Crick besloten dat ze het fundamentele probleem van het gebruik van genetische informatie om eiwitten te maken hadden opgelost, richtte Brenner zijn aandacht op het onderzoeken hoe een complex dier zich ontwikkelt uit een enkele cel en hoe de hersenen en het zenuwstelsel functioneren.
Brenner geïdentificeerd C. elegans als een ideaal organisme om te bestuderen, omdat het gemakkelijk kon worden gekweekt, een relatief korte generatietijd had en transparant was, zodat je de cellen waaruit de worm bestond, kon zien. Hij trainde veel wetenschappers aan het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge en creëerde een wereldwijde gemeenschap van onderzoekers die studeerden C. elegans voor alles, van ontwikkeling tot gedrag. Onder zijn collega’s bevond zich de bioloog John Sulston, die je in hoofdstuk 5 hebt ontmoet. Een van Sulstons belangrijkste projecten was het nauwgezet herleiden van de afstamming van elk van de grofweg negenhonderd cellen in een volwassen worm tot één enkele oorspronkelijke cel, wat leidde tot een onverwachte ontdekking: bepaalde cellen zijn geprogrammeerd om in precieze ontwikkelingsstadia te sterven. Wetenschappers gingen verder met het identificeren van de genen die deze cellen ertoe aanzetten zelfmoord te plegen op het juiste moment om het organisme zich te laten ontwikkelen.
Voor een dier met slechts negenhonderd cellen zijn deze wormen ongelooflijk complex. Ze hebben enkele van dezelfde organen als grotere dieren, maar in een eenvoudiger vorm: monden, darmen, spieren en hersenen en zenuwstelsel. Ze hebben geen bloedsomloop of ademhalingsstelsel. Hoewel kleine nematoden – slechts ongeveer een millimeter lang – kun je ze gemakkelijk onder een microscoop zien rondkronkelen. Omdat ze hermafrodieten zijn, produceren ze zowel sperma als eieren, maar… C. elegans ze kunnen zich onder bepaalde omstandigheden ook ongeslachtelijk voortplanten. Ze zijn meestal sociaal, maar wetenschappers hebben mutaties gevonden die ze asociaal maken. Wormen voeden zich met bacteriën en worden net als bacteriën gekweekt in petrischalen in het laboratorium. Ze kunnen voor onbepaalde tijd worden ingevroren in kleine flesjes in vloeibare stikstof en eenvoudig worden ontdooid en weer tot leven worden gewekt wanneer dat nodig is.
Wormen leven meestal enkele weken. Wanneer ze echter met uithongering worden geconfronteerd, kunnen ze in een zogenaamde rusttoestand terechtkomen dauer (verwant aan het Duitse woord voor uithoudingsvermogen), waarin ze tot twee maanden kunnen overleven voordat ze weer tevoorschijn komen als de voedingsstoffen weer overvloedig aanwezig zijn. In termen van menselijke levensduur zou dit gelijk staan aan driehonderd jaar. Op de een of andere manier slaagden deze wormen erin het normale verouderingsproces te stoppen. Er is echter een voorbehoud: alleen jonge wormen kunnen de dauer-staat binnendringen. Wanneer dieren de puberteit doormaken en volwassen worden, hebben ze die mogelijkheid niet meer.
David Hirsh raakte geïnteresseerd in C. elegans terwijl hij onderzoeker was bij Brenner in Cambridge, en daarna met wormen bleef werken nadat hij bij de faculteit van de Universiteit van Colorado was gekomen. Daar nam hij een postdoc aan genaamd Michael Klass, die zich wilde concentreren op ouder worden.
Dit was in een tijd waarin veroudering eenvoudigweg werd beschouwd als een normaal en onvermijdelijk proces van slijtage, en reguliere biologen keken met enige minachting naar verouderingsonderzoek. De zaken begonnen echter te veranderen, deels omdat de Amerikaanse regering zich zorgen maakte over de vergrijzing van de bevolking. Zoals Hirsh zich herinnerde, hadden de National Institutes of Health zojuist het National Institute on Aging opgericht, en in ieder geval een deel van de motivatie van hem en Klass om op dat gebied te werken was dat ze wisten dat ze een goede kans hadden op federale financiering.
Hirsh en Klass waren de eersten die aantoonden dat wormen, volgens veel criteria, weinig of helemaal niet verouderen in de dauer-toestand. Vervolgens wilde Klass kijken of hij gemuteerde wormen kon isoleren die langer zouden leven, maar niet noodzakelijkerwijs in winterslaap zouden gaan. Dit zou hem helpen genen te identificeren die de levensduur beïnvloeden. Om snel mutanten te produceren die hij kon screenen op een lange levensduur, behandelde hij de nematoden met mutagene chemicaliën. Hij eindigde met duizenden platen met wormen, die hij bleef bestuderen nadat hij zijn eigen laboratorium in Texas had geopend. In 1983 publiceerde Klass werk met verschillende langlevende mutantnematoden, maar sloot uiteindelijk zijn laboratorium en sloot zich aan bij Abbott Laboratories in de buurt van Chicago. Voordat hij dit deed, stuurde hij echter een bevroren partij van zijn gemuteerde wormen naar een voormalige Colorado-collega, Tom Johnson, die toen aan de Universiteit van Californië, Irvine werkte.
Door enkele gemuteerde wormen met elkaar te paren, ontdekte Johnson dat hun gemiddelde levensduur varieerde van tien tot eenendertig dagen, wat hem tot de conclusie bracht dat de levensduur, althans bij wormen, een significante genetische component omvat. Het was nog steeds niet duidelijk hoeveel genen de levensduur beïnvloeden, maar in 1988 kwam Johnson, in samenwerking met een enthousiaste student genaamd David Friedman, tot de opvallende conclusie die in strijd was met de conventionele wijsheid dat veel genen, die elk een kleine bijdrage leverden, de levensduur beïnvloedden. In plaats daarvan blijkt dat een mutatie in een enkel gen, dat de twee age-1 hebben genoemd, een langere levensduur oplevert. Johnson toonde verder aan dat wormen met de leeftijd-1-mutatie op alle leeftijden een lagere sterfte hadden, terwijl hun maximale levensduur meer dan het dubbele was van die van normale wormen. De maximale levensverwachting, gedefinieerd als de levensduur van de top 10 procent van de bevolking, wordt beschouwd als een betere maatstaf voor de gevolgen van de vergrijzing, omdat de levensverwachting kan worden beïnvloed door een verscheidenheid aan andere factoren die niet noodzakelijkerwijs verband houden met de vergrijzing, zoals gevaren voor het milieu en weerstand tegen ziekten.