De Food and Drug Administration (FDA) heeft donderdag uitgebreide goedkeuring aangekondigd voor een gentherapie voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) – ondanks het feit dat vorig jaar een klinische fase III-studie mislukte en dat de goedkeuring voortkwam uit bezwaren van drie van de De eigen experts van de FDA, het beoordelingsteam en haar twee directeuren.
In feite lijkt de beslissing om de goedkeuring van de therapie – genaamd Elevidys (delandistrogene moxaparvovec-rokl) – te verlengen vrijwel volledig te zijn genomen door Peter Marks, directeur van het Center for Biologics Evaluation and Research van de FDA.
Elevidys kreeg vorig jaar aanvankelijk goedkeuring van de FDA, ook vanwege bezwaren van het personeel. De therapie levert intraveneus een transgen af dat codeert voor geselecteerde delen van een eiwit genaamd dystrofine in gezonde spiercellen; het eiwit is gemuteerd bij DMD-patiënten. De eerste goedkeuring van vorig jaar vond plaats via een versneld goedkeuringsproces en was alleen bedoeld voor gebruik bij 4- en 5-jarige DMD-patiënten die kunnen lopen. Tijdens de acties van donderdag verleende de FDA traditionele goedkeuring voor de therapie en opende toegang voor DMD-patiënten van alle leeftijden, ongeacht hun poliklinische status.
“De goedkeuring van vandaag breidt het spectrum van Duchenne-spierdystrofiepatiënten uit die in aanmerking komen voor deze therapie, en helpt bij het aanpakken van de aanhoudende, urgente behandelingsbehoeften van patiënten met deze verwoestende en levensbedreigende ziekte”, zei Marks donderdag in een verklaring. “We blijven standvastig in onze inzet om veilige en effectieve behandelingen te helpen bevorderen voor patiënten die deze hard nodig hebben.”
Kritiek
Deze stap, die volgde op een reeks controverses in de afgelopen jaren toen de FDA twijfelachtige goedkeuringen afgaf voor beoordelingen door consultants en haar eigen personeel, kreeg al snel kritiek van toezichthouders.
In een blogpost op vrijdag waarschuwde de bekende farmaceutische industrie-expert en commentator Derek Lowe tegen de goedkeuring. Lowe uitte zijn bezorgdheid over het feit dat het bureau lijkt te neigen naar emotionele retoriek en de wil van patiëntenbelangen boven wetenschappelijk en medisch bewijsmateriaal.
‘Het lijkt erop dat je alleen maar een vriend nodig hebt die hoog in de dienst staat en dat je klinische mislukkingen niet langer een probleem vormen’, schreef hij. “Beoordelingscommissies niet overtuigd? Statistici geloven niet in uw argumenten? Wat maakt het uit! Peter Marks is hier om hete, hete afhaalcontainers met hoopvolle mensen te bezorgen… En hoewel ik besef dat ik hierdoor misschien als een harteloze SOB klink, denk ik dit is een grote fout waar we nog lang voor zullen moeten boeten.”
In commentaar op Stat News uitte Luciana Borio, voormalig hoofdwetenschapper van de FDA, zijn bezorgdheid over de gevolgen van dergelijke beslissingen voor het agentschap op de lange termijn.
“Ik weet niet wat ik moet zeggen. Peter Marks maakt een aanfluiting van de wetenschappelijke grondgedachte en goedkeuringsnormen die patiënten al tientallen jaren dienen”, zei Borio, die zich ook verzette tegen eerdere controversiële goedkeuringen. “Dit soort acties bevordert ook een groeiend wantrouwen jegens wetenschappelijke instellingen zoals de FDA.”
Interne onenigheid
In een reeks beoordelingsdocumenten en memo’s die door de FDA zijn vrijgegeven, wordt de scheiding tussen Marks en het personeel van het agentschap overduidelijk. Een onderzoek door statistici van de FDA concludeerde dat de resultaten van de collectieve klinische proef ‘niet suggereren dat er substantieel bewijs is dat de werkzaamheid ondersteunt’. [Elevidys] voor een uitgebreide indicatie voor alle patiënten met DMD en ondersteunen de conversie van versnelde naar traditionele goedkeuring niet.”
Een gezamenlijk onderzoek door de klinische en klinische farmacologische teams van het bureau concludeerde ook dat “de algemene gegevens geen substantieel bewijs leveren van de effectiviteit van Elevidys voor de behandeling van poliklinische patiënten met DMD op welke leeftijd dan ook” en dat de resultaten “argumenteren tegen” het uitbreiden van de toegang.
In de memo zeggen Lola Fashoyin-Aje, directeur van het Office of Clinical Evaluation in the Office of Therapeutic Products (OTP), et al. Nicole Verdun, directeur van OTP’s Super Office, concludeerde dat de klinische resultaten “aanzienlijke onzekerheid zaaiden over het voordeel van de behandeling van DMD met Elevidys.” De twee directeuren ontdekten dat de resultaten van het primaire klinische onderzoek niet ‘statistisch significant’ waren en kleinere analyses waarbij werd gekeken naar secundaire eindpunten van patiëntspecifieke maatregelen – zoals de tijd die patiënten nodig hadden om van de vloer op te staan of 10 meter te lopen – waren dat wel. niet doorslaggevend “, in sommige gevallen “conflict” en in het algemeen geïllustreerd “de onbetrouwbaarheid van onderzoeksanalyses ter ondersteuning van besluitvorming op regelgevingsgebied”.
In zijn memo was Marks het ermee eens dat het primaire eindpunt van het onderzoek – gebaseerd op de resultaten van een gestandaardiseerde beoordeling van de motorische functie bij patiënten – geen statistisch significant voordeel liet zien. Maar hij voerde aan dat de secundaire eindpunten voor hem overtuigend genoeg waren. Marx schreef:
In het bijzonder, hoewel ik erken dat het gerandomiseerde onderzoek van de aanvrager naar Elevidys er niet in slaagde het statistische primaire eindpunt te bereiken… vind ik de observaties met betrekking tot de secundaire eindpunten en onderzoekseindpunten overtuigend en, in combinatie met de andere gegevens gerapporteerd in de werkzaamheidsbijlage en het origineel [Biologics License Application]voldoen aan de normen van substantieel bewijs van effectiviteit …
Als Marks de recensenten en directeuren van bureaus niet terzijde had geschoven, schreef Fashoyin-Aje dat ze de maker van de therapie, Sarepta, zou hebben aanbevolen om ‘een aanvullend adequaat en goed gecontroleerd onderzoek naar Elevidys uit te voeren in de subgroep(en) van patiënten voor wie [Sarepta] gelooft dat de effecten van Elevidys het meest veelbelovend zijn.” Het besluit van Marks om het goed te keuren maakt de mogelijkheid van een dergelijk onderzoek echter “zeer onhaalbaar voor onderzoek in een post-goedkeuringsomgeving”, schreef ze.