Toen het team muizen besmette met Candida albicans stammen afgenomen van ernstig getroffen Covid-patiënten, ontdekten dat de muizen verhoogde antischimmelantilichamen en neutrofielen produceerden. En toen die geïnfecteerde muizen werden behandeld met het gebruikelijke antischimmelmedicijn fluconazol, nam het aantal van deze door schimmels geïnduceerde neutrofielen af, evenals de hoeveelheid schimmelantistoffen. Dit gaf aan dat de overgroei van deze schimmels hielp het aantal neutrofielen te vergroten, en het coronavirus zelf zette het proces op gang.
Neutrofielen vormen een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem, zegt Iliev, maar overactiviteit kan leiden tot de langdurige ontsteking die kenmerkend is voor Covid. “De neutrofielen zullen nog steeds komen omdat ze denken dat er sprake is van een ontsteking en infectie”, voegt hij eraan toe. “Ze beginnen feitelijk te exploderen om deze structuren te maken die extracellulaire neutrofielen worden genoemd – die, in plaats van je te helpen, de ziekte juist verergeren.”
En de impact van deze schimmelovergroei hield niet op nadat de Covid-19-status van de patiënt was verdwenen. Door bloedmonsters van patiënten met ernstige Covid opnieuw te onderzoeken en ze te vergelijken met monsters van gezonde controles, ontdekten de wetenschappers dat de stamcellen die deze neutrofielen creëerden bijzonder afgestemd waren geworden op de doelschimmels. Deze stamcellen waren actief lang na de initiële infectie, zelfs nadat de niveaus van schimmelantistoffen en neutrofielen waren afgenomen – waardoor het lichaam in wezen werd voorbereid op een dramatische reactie op een toekomstige schimmeldreiging. Op dit moment is het nog niet duidelijk of dit nuttig of problematisch zou zijn voor patiënten. Het is mogelijk dat de lichamen van patiënten in de toekomst overmatig reageren op andere schimmelinfecties.
Er was nog een laatste vraag die Iliev en zijn collega’s in verwarring bracht. Dus hoe veroorzaakten de schimmels in de darmen zulke drastische veranderingen in het immuunsysteem dat zich elders bevond – helemaal tot aan de stamcellen? Om die vraag te beantwoorden, zochten wetenschappers naar signaalmoleculen die bekend staan als cytokines. Van één daarvan, genaamd IL6, merkten ze op dat deze verhoogd was bij geïnfecteerde muizen, samen met verhoogde neutrofielen en schimmelantilichamen. Toen het team IL6 blokkeerde, namen zowel de hoeveelheid neutrofielen als de schimmelantistoffen af. “Misschien is de bemiddelaar hier het cytokine dat de schimmel induceert”, zegt Iliev, wat suggereert dat dit mogelijk tekenen zijn van enige communicatie door het hele lichaam die al deze processen aanstuurt.
Deze complexe wisselwerking tussen het darmmicrobioom en het immuunsysteem is een voorbeeld van hoe de meeste dingen in het lichaam met elkaar verweven zijn, zegt Alessio Fasano, gastro-enteroloog aan het Massachusetts General Hospital, die niet bij het onderzoek betrokken was. “De slangen zijn niet zoals die in Las Vegas”, zegt hij. “Wat er in de darmen gebeurt, blijft niet in de darmen.”
Fasano kan zich voorstellen dat dit soort werk wijst op een toekomst van meer gepersonaliseerde geneeskunde. Het meten van verhoogde niveaus van schimmelantilichamen bij Covid-patiënten zou, zegt hij, mogelijk een subgroep van mensen aan het licht kunnen brengen die baat zouden kunnen hebben bij het nemen van antischimmelmiddelen zoals fluconazol.
Alle wetenschappers merken echter op dat het oneerlijk is om de schuld voor de stoornis van het immuunsysteem slechts aan één type schimmel toe te schrijven. Omdat het microbioom altijd in beweging is, is het opnieuw in evenwicht brengen na een infectie van cruciaal belang. Het gooien van veel antibiotica of antischimmelmiddelen op het probleem kan resulteren in een nooit eindigend spel van biologische merel waarbij de ene onbalans tot de andere leidt.
Nu zijn Iliev en Kusakabe geïnteresseerd in het onderzoeken hoe schimmelovergroei kan optreden bij Covid-19 op de lange termijn – en hoe dit de immuniteit beïnvloedt. “Wat is de impact van deze herprogrammering van het immuunsysteem door schimmels en virussen?” vraagt Iliev. “Wat gebeurt er op de lange termijn als je er last van hebt gehad?”