Allergenen zijn overal, maar onze fysiologische reacties daarop zijn allesbehalve eenvoudig. Pollen of huisstofmijt kunnen hoesten, niezen of keelpijn veroorzaken, net zoals verkoudheid veroorzaakt door virussen. Sommige mensen hebben last van jeuk door muggenbeten, terwijl anderen het nauwelijks merken – en wetenschappers proberen erachter te komen waarom er zo’n breed scala aan reacties is.
[Related: Spring allergy season is off to an even earlier start this year.]
“Het heeft geen zin dat we antwoorden hebben op allergenen”, zegt klinisch allergoloog Dr. Caroline Sokol Populaire wetenschap. “Ze zijn niet besmettelijk, dus we moeten er geen last van hebben.”
Toch storen ze ons nog steeds erg, aangezien minstens 1 op de 4 Amerikaanse volwassenen last heeft van seizoensallergieën.
Om erachter te komen waarom, onderzoeken Sokol en andere allergologen hoe het lichaam huisstofmijt, huidschilfers van katten en honden of pollen detecteert. Ze vonden de moleculaire route waar de interactie tussen immuun- en zenuwcellen tot jeuk leidt. Belangrijk is dat ze deze route fysiek konden blokkeren in preklinische onderzoeken met muizen. De bevindingen worden gedetailleerd beschreven in een onderzoek dat op 4 september in het tijdschrift werd gepubliceerd Natuur en kan in de toekomst mogelijk leiden tot nieuwe allergiebehandelingen.
Jeukende krabben
Hoewel het immuunsysteem de eerste verdedigingslinie is tegen virussen en bacteriën, neemt het doorgaans een achterbank in ten opzichte van het sensorische zenuwstelsel wanneer allergenen worden gedetecteerd. Het immuunsysteem kan echter ook het sensorische zenuwstelsel controleren en ermee communiceren.
Bij sommige mensen die nog niet eerder aan allergenen zijn blootgesteld, kunnen sensorische zenuwen direct op die allergenen reageren. Dit veroorzaakt de jeuk die we voelen en zorgt ervoor dat lokale immuuncellen een allergische reactie op gang brengen. Deze omvatten jeuk of netelroos op de huid. Mensen met chronische allergieën hebben een immuunsysteem dat sensorische zenuwen actiever kan maken, wat kan leiden tot aanhoudende jeuk.
Eerdere studies hebben aangetoond dat neuronen die jeuk veroorzaken direct allergenen detecteren die proteaseactiviteit hebben. Protease-allergenen zijn omgevingseiwitten die in een aantal bronnen worden aangetroffen, waaronder pollen, huisstofmijten, sommige insectengif en meer, die allergische ontstekingen kunnen veroorzaken.
“We weten niet helemaal wat het is in het speeksel van muggen waardoor we jeuken”, zegt Sokol. “We weten zeker dat muggenspeeksel een heleboel enzymen of chemicaliën bevat, en sommige van die enzymen zijn proteasen die eiwitten afbreken en lijken echt op veel pollenmoleculen.”
[Related: Why do mosquito bites itch?]
Sokol en haar collega’s veronderstelden dat sommige aangeboren immuuncellen een “drempel” in sensorische neuronen zouden kunnen creëren voor allergeenreactiviteit. De activiteit van deze cellen kan op zijn beurt bepalen welke mensen een grotere kans hebben om allergieën te ontwikkelen.
Allergie domino-effect
In de nieuwe studie voerde het team verschillende cellulaire analyses en genetische sequencing uit om te proberen te bepalen welke moleculaire mechanismen een rol spelen tijdens allergische jeuk bij blootstelling aan verschillende protease-allergenen.
Ze ontdekten dat een slecht begrepen en specifieke immuuncel in de huid, GD3 genaamd, erbij betrokken was. Op hun beurt produceren GD3-cellen een molecuul genaamd IL-3 als reactie op omgevingsfactoren, die meestal op de huid aanwezig zijn. IL-3-moleculen werken vervolgens rechtstreeks in op sommige jeukende sensorische neuronen om hun reacties te stimuleren, zelfs als er alleen maar laag-niveau allergenen uit gewone bronnen zoals muggen aanwezig zijn.
“Deze vreemde, zeer oude maar grappige celtypen maken het absoluut noodzakelijk voor deze door muggen veroorzaakte jeuk”, zegt Sokol. “Het is ook noodzakelijk voor de stroomafwaartse allergische immuunrespons daarop. Dus afhankelijk van hoeveel van deze GD3-cellen je hebt, afhankelijk van hoeveel IL3 je hebt, zal dat waarschijnlijk bepalen hoe je op muggen reageert.”
Het team ontdekte dat dit proces een signaalroute omvat die werkt als een keten van dominostenen om de productie van bepaalde moleculen op gang te brengen en een allergische reactie te veroorzaken.
“Sommige van die vroege reacties, sommige van die vroege ontstekingen, zijn het ontwaken van het zenuwstelsel”, zegt Sokol
Met behulp van deze route als leidraad voerden ze aanvullende experimenten op muizen uit. Ze ontdekten dat het fysiek verwijderen van het IL-3-molecuul, of GD3-cel, uit de huidmonsters van muizen en het blokkeren van de stroomafwaartse signaalroutes ervan, de muizen resistent maakte tegen de jeuk en het immuunactiverende vermogen van bepaalde allergenen.
Enkele nieuwe aanwijzingen
Omdat dit soort immuuncellen bij muizen vergelijkbaar zijn met de onze, kunnen deze bevindingen volgens het team de rol helpen verklaren die deze route bij mensen speelt.
“Het leuke aan dit onderzoek is dat we nu een pad hebben. We kunnen je precies vertellen welk pad je moet zoeken en we kunnen manieren bedenken om in te grijpen en dit pad te doorbreken”, zegt Sokol. “Maar het probleem is dat we niet weten waarom deze cellen bij sommige mensen scheef staan en bij andere niet.”
[Related: From the archives: When food allergies were ‘strange pranks’ for scientists to decipher.]
Het team heeft enkele vroege aanwijzingen verkregen waarom sommige mensen meer virulente allergische reacties hebben, maar er moet nog meer werk worden verzet om dit mechanisme volledig te begrijpen. Het aantal GD3-cellen en hun activiteitsniveau zijn afhankelijk van de leeftijd. De samenstelling van de huidmicrobiota speelt ook een rol bij deze reacties, en GD3-cellen zijn ook gevoelig voor veranderingen in de omgeving, zoals droge lucht.
“Allergieën nemen toe en het gaat niet alleen om het beter diagnosticeren ervan”, zegt Sokol. “We moeten echt tot de bodem uitzoeken waarom en er zijn veel vragen, maar dat maakt het juist een leuk vakgebied van wetenschap en geneeskunde.”
De co-auteurs citeerden de volgende bevindingen in het onderzoek. Caroline Sokol is een betaalde consultant voor Bayer en Merck en ontvangt gesponsorde onderzoekssteun van GSK. Pamela Aderhold is een huidige medewerker van Werewolf Therapeutics. Cameron McAlpine is een betaalde consultant bij Granite Bio. Clifford Woolf is de oprichter van Nocion Therapeutics, QurAlis en BlackBox Bio, en is lid van de wetenschappelijke adviesraad van Lundbeck Pharma, Axonis en Tafalgie Therapeutics. Alexandra-Chloe Villani heeft een financieel belang in 10X Genomics, een bedrijf dat technologie voor gensequencing ontwerpt en produceert voor gebruik in onderzoek, en dergelijke technologie wordt in dit onderzoek gebruikt.