Cystic fibrosis beïnvloedt de longen, maar het toedienen van gentherapie aan de defecte cellen is een uitdaging
WETENSCHAPPELIJKE FOTOBIBLIOTHEEK/Getty Images
CRISPR-genbewerkingstherapie heeft het potentieel om een effectieve, langdurige behandeling voor cystische fibrose te bieden na het overwinnen van een grote uitdaging die eerdere gentherapieën heeft tegengehouden.
De aanpak slaagde erin DNA in moeilijk bereikbare longstamcellen van muizen te bewerken, waarbij de wijzigingen minstens 22 maanden duurden – in wezen de levensduur van de dieren, zegt Daniel Siegwart van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas.
“Ik viel van mijn stoel van verbazing nadat ik een aantal maanden volharding had gezien”, zegt hij. “Dit is opwindend nieuws voor de mogelijke behandeling van verschillende longziekten.”
Cystic fibrosis wordt veroorzaakt door genetische mutaties die leiden tot een ophoping van kleverig slijm in de longen en het spijsverteringsstelsel.
Wetenschappers hebben eerder technologieën voor het bewerken van genen ontwikkeld om DNA in defecte longcellen te wijzigen. Maar therapeutische middelen in die cellen krijgen is een uitdaging vanwege slijm en andere afweermechanismen die zijn ontwikkeld om ziekteverwekkers uit de longen te houden, zegt Siegwart.
Een mogelijke oplossing is de levering van moleculaire hulpmiddelen voor het bewerken van genen via het bloed, verpakt in lipide nanodeeltjes die door immuunbarrières gaan. Soortgelijke nanodeeltjes zijn al gebruikt in meer dan een miljard mRNA-vaccins tegen covid-19, en andere teams hebben op deze manier met succes gentherapie in menselijke levers geïntroduceerd.
Lipide-nanodeeltjes komen echter op natuurlijke wijze in de lever terecht, zegt Siegwart. Dus een paar jaar geleden hebben hij en zijn team deze middelen aangepast, zodat ze zich op de longen richtten.
In de laatste studie injecteerden Siegwart en zijn collega’s acht weken oude muizen met op de longen gerichte lipidenanodeeltjes die CRISPR-genbewerkingscomponenten bevatten, samen met een marker waarmee ze de gen-bewerkte cellen konden identificeren. Gedurende de volgende 22 maanden analyseerden de onderzoekers regelmatig het longweefsel van de dieren en vonden telkens de marker in de longen van de muizen.
De resultaten waren verrassend, zegt Siegwart, omdat individuele longcellen doorgaans maximaal drie weken leven. Omdat de behandeling echter stamcellen beïnvloedt, die zich voortdurend delen en nieuwe cellen produceren, lijkt het bewerken van genen de volledige reeks bewerkte volwassen cellen te vormen.
De onderzoekers voerden vervolgens tests uit in hun laboratorium met cellen van mensen met cystische fibrose die een specifieke genetische mutatie hebben. Ze ontdekten dat het genbewerkingssysteem dat in het nanodeeltje is ingebed, met succes de mutatie in die cellen corrigeerde.
Ten slotte injecteerden ze hun behandeling in de aderen van muizen die genetisch gemanipuleerd waren om dezelfde cystische fibrose-mutatie te hebben. Binnen tien dagen had de behandeling de mutatie in 50 procent van de longstamcellen van de dieren al gecorrigeerd.
Marianne Carlon en Mattijs Bulcaen, beiden van de KU Leuven in België, prezen deze nieuwe aanpak – die bereikte wat alle eerdere inspanningen niet konden. “Meer dan 27 klinische onderzoeken naar gentherapie voor cystische fibrose slaagden er niet in een weg te vinden over de epitheliale barrière van de luchtwegen”, stellen ze in het artikel dat commentaar geeft op het onderzoek.
“Het feit dat ze deze stamcellen met een zeer hoge efficiëntie kunnen bereiken door hun op de longen gerichte lipidenanodeeltjes in de bloedbaan van muizen af te leveren, is zeer indrukwekkend – en een primeur op het gebied van gentherapie voor genetische longziekten”, zegt Carlon. Nieuwe wetenschapper.
Indien goedgekeurd voor proeven op mensen, zou de therapie aan volwassenen worden gegeven en zich alleen op longcellen richten, zegt Siegwart. Als dit effectief zou zijn, zouden patiënten met cystische fibrose “een longfunctie kunnen verwachten die vergelijkbaar is met die van gezonde volwassenen”, en het voordeel zou duren zolang de cellen zelf meegaan, zegt hij.
“Genoomcorrectie heeft het potentieel om jaren of misschien wel een leven lang voordeel te genereren, wat de kwaliteit van leven dramatisch zou kunnen verbeteren”, zegt hij.
Onderwerpen: