Vandaag heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een historische behandeling voor sikkelcelziekte goedgekeurd. Casgevy is het eerste medicijn dat is gebaseerd op CRISPR-genbewerkingstechnologie. De procedure werd in november goedgekeurd voor gebruik in Groot-Brittannië.
[Related: The UK becomes the first country to approve CRISPR treatment.]
“Sikkelcelziekte is een zeldzame, invaliderende en levensbedreigende bloedziekte met een aanzienlijke onvervulde behoefte, en we zijn verheugd om dit veld verder te ontwikkelen, specifiek voor personen wier leven ernstig wordt verstoord door de ziekte, door vandaag twee celgebaseerde gentherapieën goed te keuren.” Dr. Nicole Verdun, directeur van het Office of Therapeutic Products in het Center for Biologics Evaluation and Research van de FDA, zei in een verklaring. “Gentherapie belooft meer gerichte en effectieve behandelingen te bieden, vooral voor mensen met zeldzame ziekten waarvoor de huidige behandelingsopties beperkt zijn.”
De levenslange genetische aandoening wordt veroorzaakt door fouten in de genen voor het hemoglobine-eiwit. Rode bloedcellen gebruiken hemoglobine om zuurstof door het lichaam te transporteren. Abnormale hemoglobine maakt bloedcellen halvemaanvormig en hard. De vervormde cellen klonteren vervolgens samen en blokkeren de zuurstofstroom naar de organen, wat hevige pijn veroorzaakt. De cellen kunnen dan vroegtijdig afsterven, wat leidt tot bloedarmoede.
Sikkelcelziekte komt vooral veel voor bij mensen van Caribische of Afrikaanse afkomst en treft meer dan 100.000 Amerikanen. Vroeger was de enige bekende remedie tegen sikkelcelziekte een beenmergtransplantatie van een donor. Deze procedures brengen het risico van afstoting door het immuunsysteem van de patiënt met zich mee, en het vinden van een geschikte donor is een moeilijk proces.
Hoe Casgevy werkt
Casgevy maakt gebruik van de CRISPR-Cas9-techniek voor het bewerken van genen, waarmee wetenschappers nauwkeurige wijzigingen in het menselijk DNA kunnen aanbrengen. De Franse microbioloog, geneticus en biochemicus Emmanuelle Charpentier en de Amerikaanse biochemicus Jennifer A. Doudna deelden de Nobelprijs voor de Scheikunde 2020 voor hun werk aan de ontwikkeling van de techniek.
Bij de procedure worden stamcellen uit het beenmerg van de patiënt gebruikt. Vervolgens worden de cellen naar het laboratorium gebracht en worden de genen die een functionele versie van hemoglobine moeten bevatten, bewerkt met behulp van CRISPR. Patiënten moeten dan een “conditioneringsbehandeling” ondergaan. Dit kan gepaard gaan met het nemen van een medicijn dat het immuunsysteem onderdrukt, radiotherapie of chemotherapie om het lichaam voor te bereiden op de infusie van CRISPR-gemodificeerde cellen terug in het lichaam. De nieuwe behandeling brengt niet het risico van graft-versus-host-ziekte met zich mee, zoals traditionele beenmergtransplantaties wel doen.
De goedkeuring komt na een klinische proef met 45 patiënten. Daarvan waren 29 patiënten lang genoeg in de proef zodat onderzoekers konden beoordelen hoe effectief Casgevy was. Ten minste twaalf maanden na de behandeling waren 28 patiënten vrij van ernstige pijn veroorzaakt door de ziekte.
[Related: These organisms have a natural gene-editing system that could be more useful than CRISPR.]
Hoe Lyfgenia werkt
Een andere sikkelcelbehandeling genaamd Lyfgenia is ook goedgekeurd door de FDA. Gentherapie van Bluebird Bio. het wijzigt ook de stamcellen van de patiënt. Zowel Lyfgenia als Casgevy hebben een conditioneringsbehandeling nodig waarbij cellen en beenmerg worden verwijderd, zodat ze kunnen worden vervangen door gemodificeerde cellen.
Volgens de FDA worden de bloedstamcellen van de patiënt vervolgens genetisch gemodificeerd om HbAT87Q te produceren. Dit uit gentherapie afkomstige hemoglobine functioneert op dezelfde manier als hemoglobine A, of het normale volwassen hemoglobine dat wordt geproduceerd door mensen die geen sikkelcelziekte hebben. Rode bloedcellen met HbAT87Q hebben een lager risico op jeuk en verminderde bloedstroom. De gemodificeerde stamcellen worden vervolgens in een enkele dosisinfusie aan de patiënt afgeleverd.
De veiligheid en analyse van Lyfgenia zijn gebaseerd op gegevens uit een onderzoek van 24 maanden. Van de 32 patiënten in het onderzoek had 88 procent geen herhaalde vaso-occlusieve crises. Deze symptomen van de ziekte treden op wanneer de microcirculatie van het bloed wordt belemmerd door sikkelvormige rode bloedcellen, waardoor de organen worden beschadigd en ernstige pijn wordt veroorzaakt. Er bestaat een risico op bloedkanker en er staat een black box-waarschuwing op het etiket. De FDA adviseert ook dat patiënten gecontroleerd moeten blijven op bloedkanker
Vragen voor de toekomst
Deze baanbrekende therapieën zullen naar verwachting ongelooflijk duur zijn. Uit een rapport van de non-profitorganisatie Fair Pricing Institute for Clinical and Economic Review, een non-profitorganisatie die de waarde van medische tests en behandelingen helpt schatten, blijkt dat de therapie ongeveer $ 2 miljoen per patiënt zou kunnen kosten. Dit kan voor veel gezinnen buiten bereik zijn en omvat geen extra zorgkosten.
“We moeten er echt zeker van zijn dat het beschikbaar is”, vertelde de kinderhematoloog-oncoloog van Cleveland Clinic aan NBC News. “Dit zou een gelijkmaker kunnen zijn voor mensen met sikkelcelziekte, omdat veel patiënten vanwege de ziekte geen carrière kunnen maken.” Hanna was eerder lid van de adviesraad van Vertex, producent van Casgevy.
De behandelingen duren ook erg lang. Tussen de voorbereiding vóór de behandeling, de behandeling zelf en de follow-up moeten patiënten weken en mogelijk maanden in het ziekenhuis doorbrengen.
“Ik denk dat er onmiddellijke opname zal zijn bij een deel van de patiënten die een ernstigere ziekte hebben – frequente pijnaanvallen die ziekenhuisopname veroorzaken en opioïden vereisen voor pijnbestrijding”, zegt hematoloog en oncoloog David Williams van het Boston Children’s Hospital. Staat. Hij voegde eraan toe dat er “hindernissen op de weg” kunnen ontstaan als farmaceutische bedrijven problemen ondervinden bij het vervaardigen van deze ingewikkelde behandelingen of als de kosten deze voor veel patiënten buiten bereik brengen.
Ook de langetermijneffecten zijn nog onbekend. De FDA zegt dat patiënten die Casgevy of Lyfgenia hebben gekregen, zullen worden gevolgd in een langetermijnonderzoek om de veiligheid en effectiviteit te evalueren.