Een gezonde lever is sponsachtig en roodbruin van kleur en ziet er glad uit. Maar toen chirurgen dit uit de koelbox haalden, was het hard, gemarmerd en bedekt met klontjes – bewijs van cirrose, een vorm van leverziekte in het eindstadium. Na verloop van tijd werden de gezonde levercellen van de man vervangen door littekenweefsel en uiteindelijk stopte zijn lever met werken. Zijn enige optie was een nieuwe kopen.
De lever is het tweede meest gevraagde orgaan. In 2023 werden in de VS een recordaantal van 10.660 levertransplantaties uitgevoerd, mede dankzij het steeds groeiende aantal levende donoren. Bij een levende levertransplantatie wordt een stukje lever van een gezond persoon afgenomen en in de ontvanger getransplanteerd. Maar zelfs met deze toename van het aantal transplantaties krijgt niet iedereen die een nieuwe lever nodig heeft er een. Patiënten kunnen andere gezondheidsproblemen hebben waardoor ze niet in aanmerking komen voor een transplantatie, en anderen kunnen sterven terwijl ze daarop wachten. In 2022, het meest recente jaar waarvoor gegevens beschikbaar zijn, registreerden de Centers for Disease Control and Prevention bijna 55.000 sterfgevallen als gevolg van chronische leverziekte.
Transplantaties van levende donoren zijn mogelijk vanwege het unieke vermogen van de lever om zichzelf te regenereren – meer dan enig ander orgaan in het lichaam. Bij een gezond persoon kan de lever teruggroeien naar zijn normale grootte, zelfs nadat tot 90 procent is verwijderd. Maar ziekte- en leefstijlfactoren kunnen blijvende schade veroorzaken, waardoor de lever zichzelf niet meer kan herstellen.
Toen Soto-Gutiérrez geneeskunde studeerde aan de Universiteit van Guadalajara in Mexico, stierf zijn oom aan een leverziekte. Sindsdien heeft hij zich toegelegd op het vinden van behandelingen voor patiënten zoals zijn oom. In de eerste jaren van zijn medische carrière merkte hij dat sommige patiënten met leverlittekens in ziekenhuisbedden zaten in afwachting van transplantaties, terwijl andere mensen met cirrose rondliepen en schijnbaar een normaal leven leidden. Hij realiseerde zich dat er cellulaire verschillen in deze levers moeten zijn.
Hij werkte samen met UPMC-transplantatiechirurg Ira Fox om te zoeken naar transcriptiefactoren – meesterregulatoren die de expressie van groepen genen kunnen verhogen of verlagen – die mogelijk beschadigde organen zouden kunnen herprogrammeren. Genen zijn afhankelijk van transcriptiefactoren om veel essentiële functies in organen uit te voeren. Samen analyseerden Soto-Gutiérrez en Fox meer dan 400 beschadigde levers, gedoneerd door transplantatiepatiënten. Toen ze deze vergeleken met tientallen normale gedoneerde levers die als controle werden gebruikt, identificeerden ze acht transcriptiefactoren die essentieel zijn voor de ontwikkeling en functie van het orgaan.
Ze concentreerden zich op één exemplaar in het bijzonder, HNF4-alfa, dat een hoofdcontrolepaneel lijkt te zijn, dat een groot deel van de genexpressie in levercellen reguleert. In gezonde levercellen is het niveau van HNF4-alfa verhoogd, evenals van andere eiwitten die het controleert. Maar in de cirrotische lever die ze onderzochten, was HNF4-alfa vrijwel onbestaande.
Het team had een manier nodig om de transcriptiefactor in de levercellen te krijgen, dus wendden ze zich tot mRNA-technologie. mRNA, dat in sommige Covid-19-vaccins wordt gebruikt, is een molecuul dat de instructies bevat voor het maken van eiwitten, inclusief transcriptiefactoren. In de Covid-vaccins codeert het mRNA voor een deel van het virus dat bekend staat als het spike-eiwit. Wanneer het in de arm van een persoon wordt geïnjecteerd, komt het mRNA de cellen binnen en begint het proces van het maken van eiwitten. Het lichaam herkent deze verrijkte eiwitten als lichaamsvreemd en maakt er antilichamen en andere verdedigingsmechanismen tegen aan.