Als we het in de biologie over herinneringen hebben, hebben we de neiging ons te concentreren op de hersenen en de opslag van informatie in neuronen. Maar er zijn nog veel meer herinneringen die in onze cellen blijven bestaan. Cellen onthouden hun ontwikkelingsgeschiedenis, of ze zijn blootgesteld aan ziekteverwekkers, enzovoort. En dat roept een vraag op die moeilijk te beantwoorden is: hoe houdt zoiets fundamenteels als de cel informatie in meerdere compartimenten vast?
Er is geen eenduidig antwoord, en de details zijn in veel gevallen erg moeilijk uit te werken. Maar wetenschappers hebben nu een geheugensysteem in detail uitgewerkt. De cellen kunnen zich herinneren wanneer hun ouders problemen hadden met delen – een probleem dat vaak geassocieerd wordt met DNA-schade en kanker. En als de problemen groot genoeg zijn, zullen de twee resulterende cellen stoppen met delen.
Timerinstelling
Bij meercellige organismen wordt de celdeling zeer zorgvuldig gereguleerd. Ongecontroleerde deling is een kenmerk van kanker. Maar problemen met individuele delen van deling – zaken als het kopiëren van DNA, het herstellen van eventuele schade, ervoor zorgen dat elke dochtercel het juiste aantal chromosomen krijgt – kunnen tot mutaties leiden. Het proces van celdeling omvat dus veel controlepunten waar de cel ervoor zorgt dat alles goed werkt.
Maar als de cel alle controlepunten passeert, is het waarschijnlijk in orde, toch? Niet helemaal, zo blijkt.
Mitose is het deel van de celdeling waarbij de gedupliceerde chromosomen in elke dochter worden gescheiden. Veel tijd besteden aan mitose kan betekenen dat de chromosomen schade hebben opgelopen, wat in de toekomst voor problemen kan zorgen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat sommige van het netvlies afkomstige cellen zich zullen registreren wanneer de mitose te lang duurt, en dat de dochtercellen zullen stoppen met delen.
Het nieuwe werk, uitgevoerd door een team van onderzoekers in Okinawa, Japan en San Diego, begon met aan te tonen dat dit gedrag niet beperkt is tot cellen van het netvlies – het lijkt een algemene reactie te zijn op langzame mitose. Zorgvuldig getimede experimenten hebben aangetoond dat hoe langer cellen mitose proberen te ondergaan, hoe groter de kans is dat de dochtercellen stoppen met delen. Onderzoekers noemen dit systeem de ‘mitotische stopwatch’.
Dus hoe beheert een cel een stopwatch? Het is niet zo dat hij Siri kan vragen een timer in te stellen; hij zit vooral vast aan het werken met nucleïnezuren en eiwitten.
Het blijkt dat, zoals veel dingen die verband houden met celdeling, het antwoord neerkomt op een eiwit dat p53 wordt genoemd. Het is een eiwit dat de sleutel is tot veel routes die schade aan cellen detecteren en voorkomen dat ze zich delen als er problemen zijn. (Misschien herinnert u zich dit nog uit onze recente berichtgeving over de ontwikkeling van stamcellen bij olifanten.)
Een stopwatch gemaakt van eiwit
De onderzoekers ontdekten dat naarmate de mitose voortduurde, p53 begon te verschijnen in een complex met twee andere eiwitten (ubiquitine-specifieke protease 28 en het creatief genoemde p53-bindende eiwit 1). Als je mutaties aanbracht in een van de eiwitten die de vorming van dit complex blokkeerden, stopte de mitotische stopwatch met tikken. Dit drie-eiwitcomplex begon zich pas tot significante niveaus op te bouwen als de mitose langer duurde dan normaal, en het bleef stabiel toen het werd gevormd, zodat het naar dochtercellen zou worden overgebracht als de celdeling voltooid was.
Dus waarom ontstaat dit complex alleen als de mitose langer duurt dan normaal? De sleutel bleek een eiwit te zijn, kinase genaamd, dat fosfaat aan andere eiwitten bindt. De onderzoekers screenden op chemicaliën die specifieke kinasen remmen die actief zijn tijdens mitose en DNA-reparatie en vonden een specifieke die nodig was voor de mitotische stopwatch. Bij afwezigheid van dit kinase (PLK1, voor de nieuwsgierigen) wordt het drie-eiwitcomplex niet gevormd.
De onderzoekers denken dus dat de stopwatch er zo uit ziet: tijdens mitose hecht een kinase langzaam een fosfaat aan een van de eiwitten, waardoor het een complex van drie eiwitten kan vormen. Als de mitose snel genoeg plaatsvindt, worden de niveaus van dit complex niet erg hoog en hebben ze geen effect op de cel. Maar als de mitose sneller gaat, begint het complex zich op te bouwen en is het stabiel genoeg om nog steeds in beide dochtercellen aanwezig te zijn. Het bestaan van het complex helpt het p53-eiwit te stabiliseren, waardoor het toekomstige celdelingen kan stoppen als het in een voldoende hoog niveau aanwezig is.
Volgens dit idee zijn alle drie de eiwitten in het complex tumoronderdrukkers, wat betekent dat mutaties daarin tumorvorming waarschijnlijker maken. De onderzoekers bevestigden dat de mitotische stopwatch vaak niet goed functioneerde in de tumormonsters.
Dit is dus hoe individuele cellen erin slagen een van hun herinneringen op te slaan: de herinnering aan problemen met de celdeling. De mitotische stopwatch is echter slechts een van de geheugenopslagsystemen, waarbij volledig gescheiden systemen verschillende herinneringen verwerken. En terwijl dit gebeurt, zijn er ook een aantal andere routes betrokken bij p53-activiteit. Hoewel de mitotische stopwatch dus één specifiek type probleem efficiënt kan oplossen, is hij geïntegreerd in vele aanvullende, complexe systemen die in de cel werken.
Wetenschap, 2024. DOI: 10.1126/science.add9528 (Over DOI).